2020年9月3日——雅培公司今天宣布开展LIFE-BTK临床试验，以评估该公司新型Esprit BTK 依维莫司洗脱可吸收支架系统的安全性和有效性。这是美国第一个旨在评估一种完全生物可吸收支架用于治疗晚期外周动脉疾病(PAD)患者膝盖以下动脉阻塞或严重肢体缺血(CLI)的试验性设备豁免(IDE)试验。纽约长老会/哥伦比亚大学欧文医学中心的血管外科医生Danielle Bajakian医学博士入组了第一个病人。

　　“太多的人受到外周动脉疾病困扰，这种新型药物洗脱可吸收支架对于如何治疗这种疾病提供有意义的改善，”Nick West医学博士说，他是负责医疗事务部门的副总裁，也是雅培公司血管业务的首席医疗官。“接受球囊血管成形术治疗的患者通常需要对已治疗的动脉重复手术，因此药物洗脱可吸收支架非常适合为血管提供机械支持，减少血管再狭窄的机会，然后随着时间的推移逐渐消失。”

　　对于CLI患者来说，血管阻塞会减少流向下肢的血液，从而导致严重的疼痛、难以愈合的伤口、在某些情况下还会导致截肢。在全球范围内，有超过2亿多人患有PAD，严重影响医疗能力不足的地区。更糟糕的是，目前有多达40%的CLI患者接受截肢，而消除医疗保健方面的差异可以预防许多截肢事件的发生。

　　目前，治疗CLI标准是球囊血管成形术，它依靠导管将小球囊送到阻塞部位，打开血管并恢复血流。然而，仅用球囊血管成形术治疗阻塞的短期和长期效果不佳，而且在许多情况下血管会再次阻塞，需要额外的治疗。

　　在美国目前尚无药物洗脱支架(DES)、药物涂层球囊(DCB)或裸金属支架(BMS)被批准用于膝盖以下(BTK)。由于BTK的治疗选择有限，因此需要新的治疗方案。美国食品和药物管理局(FDA)批准了Esprit BTK突破性的设备名称，这简化了审查和上市前批准的时间表。

　　与传统的金属支架不同，雅培的Esprit BTK系统不是永久性植入物;它在球囊血管成形术后立即为动脉提供有效支撑，防止血管塌陷重新闭合。一旦植入，支架可以在几个月内提供促进愈合和保持动脉通畅的药物。随着时间的推移，支架会像可吸收缝线一样自然地吸收到体内，最终只留下一条愈合的动脉。雅培公司是生物可吸收支架的先驱。一项关于随机试验长期临床数据的荟萃分析表明，对于许多冠状动脉疾病患者来说，生物可吸收支架可能是金属DES的一种可接受的替代物。

　　澳大利亚悉尼新南威尔士大学MBBS MS FRACS博士Ramon Varcoe，试验的主要研究者之一说：“经过五年的可行性研究，评估结果表明可吸收支架有很大潜力成为CLI患者的首选治疗方法。这项技术提供了两全其美的解决方案。该支架提供了一个坚固的支架结构，并提供抗增殖药物，随后消失，并且不会成为未来干预、手术或成像的障碍。”

　　一旦完成入组，LIFE-BTK试验将在全球中心的225名患者中评估Esprit BTK可吸收支架。这项研究是同类研究中的第一个，也是先前研究可吸收技术在治疗病变血管和动脉阻塞中的一个发展。

　　LIFE-BTK试验相关信息

　　LIFE-BTK试验是美国第一个评估用于治疗与外周动脉疾病(PAD)晚期患者的严重肢体缺血的完全可溶解支架IDE试验。到目前为止，这项试验已经在澳大利亚、日本、新西兰、新加坡和美国展开。

　　LIFE-BTK试验是一项比较Esprit BTK和经皮腔内血管成形术(PTA)治疗CLI的前瞻性随机对照临床试验。本研究的目的是评估CLI患者的安全性和有效性。

　　这项试验将由主要研究者包括Brian DeRubertis医学博士(UCLA血管外科医生，加州大学洛杉矶分校)、Sahil Parikh医学博士(介入心脏病学家、纽约长老会/哥伦比亚大学欧文医学中心、雅培公司血管科医学顾问委员会成员)和Ramon Varcoe MBBS MS FRACS博士(澳大利亚悉尼新南威尔士大学)。

　　在冠脉可吸收支架技术退出市场3年后，人们对生物可吸收支架的兴趣再度升温

　　5-6年前，随着冠脉支架的发展，生物可吸收支架技术的热情日益高涨， 2015年FDA批准通过了可吸收支架上市，即雅培公司的生物可吸收血管支架(BVS)。然而，ABSORBIII试验的数据直接导致第一个商用生物可吸收支架于2017年9月14日退出市场。这引发了大众对这项技术未来的质疑。

　　该可吸收支架的销量不佳，但从几次可吸收支架的试验数据上看，与主流应用的Xience依维莫司洗脱金属支架相比，其性能良好。然而，在数据中稍有差池就会导致否定支架可能提供的任何长期益处。参与试验的专家说，可吸收支架使用率非常低，据估计美国的使用率不到5%。这导致其他器械制造商，如波士顿科学公司搁置自己的BVS研究。2018年，雅培表示，将继续进行BVS研究，并希望在市售应用领域推出一款改进型可吸收支架的前瞻试验，这就是目前Esprit BTK所做的。

　　关于Esprit BTK生物可吸收支架系统

　　Esprit BTK系统由一个由左旋聚乳酸(PLLA)制成的99微米的薄支架系统，PLLA是一种半晶体生物可吸收聚合物，可用于抵抗血管回缩，并为药物输送提供平台。支架均匀地涂有外消旋聚乳酸(PDLLA)和细胞抑制药物依维莫司。PDLLA是一种无定形生物可吸收聚合物涂层，用于药物的可控释放。依维莫司是一种能抑制细胞增殖的药物，它可以减少患处内皮组织的生长，避免血管阻塞。

　　关于严重肢体缺血

　　严重肢体缺血是一种严重的PAD，其特征是慢性疼痛，甚至休息时也会出现，还会出现溃疡和坏疽(组织坏死)，这是由于下肢长期供血不足造成的。膝盖以下动脉最常见的血管内治疗是球囊血管成形术，它通过导管引导球囊在狭窄和闭塞处扩张血管。对于一些患者也可以接受血管旁路手术。如果不及时治疗，这种疾病最终会导致截肢。

　　参考文献：

　　1. Fowkes等人。2000年和2010年全球外周动脉疾病患病率和危险因素估计数的比较：系统审查和分析。《柳叶刀》2013;382:1329-40

　　2. https://www.amptee-coalition.org/resources/limb-loss-statistics/

　　3. Stone等人。吸收型生物可吸收血管支架在5年随访中的时变结果：系统整合分析和个体患者数据汇总研究JAMA Cardiol 2019年12月1日;4(12)：1261-1269。doi:10.1001/jamacardio.2019.4101。

　　专家点评

　　熊江，解放军总医院第一医学中心血管外科主任医师、副教授、硕士生导师。研究方向为基于血流动力学构建主动脉夹层的临床诊疗体系。以第一负责人获科技部重点研发项目1项，国家自然科学基金2项，省部级基金2项等。共发表SCI论文26篇，文章总影响因子78分，单篇最高影响因子8.5分(中科院一区Top)，单篇最高引用率71次。

　　针对腘下动脉闭塞的治疗技术发展，最早是使用经皮腔内血管成形术(PTA)， 利用裸球囊在病变位置扩张，把闭塞部位撑开，这项技术的临床效果在 6 个月，12个月和 36个月的血管通畅率分别为 65.0%, 58.1%, 48.6%。金属裸支架植入术(BMS)的引入，虽然 BMS 会减少病变的急性回弹和夹层，但是临床结果表明，BMS 和 PTA 在血管通畅率上并没有明显优势。近年来，有很多临床结果表明，药物洗脱支架植入术(DES)在血管通畅率上与 BMS 和 PTA 有明显优势，这是因为支架上的抗增殖药物起了作用，其一年的通 畅率有 78%-85%左右，适用于病变长度为 17mm-31mm。越多越多的临床试验表明 DES 在治疗外周短病变、动脉粥样病变时是最优的选择。生物可吸收支架(BRS)的首次出现在膝下动脉是 2004 年由 Biotronik 公司 的 Magmaris支架为代表，3个月的临床通畅率高达90%，但6个月的通畅率仅有31.8%，分析原因是由于人和动物的差异性，导致镁合金支架比预计的降解速度要快，导致了支架的垮塌，从而引起再狭窄。雅培公司在 2011 年发起名为“ABSORB BTK”的临床试验，使用的是聚乳酸支架，后因为入组病人太少后该实验终止(主要因为支架太短导致入组困难)。后续通过允许支架重叠植入的方式分别在 2013 年 和2016年发起了两次临床试验(NOC02793349和NOC02043795)，各入组了24 例和 33 例病人，其中 1 年的通畅率为 87%和 96%。证明了可吸收聚乳酸支架在膝下动脉的应用是可行的，也给生物可吸收支架治疗膝下动脉病变的应用带来了希望。

　　本次雅培公司重启的LIFE-BTK临床试验，采用的基质是一种半结晶的生物可吸收聚合物聚L-丙交酯(PLLA)，所载药物是依维莫司。这款可吸收支架的优势包括：PDLLA是一种无定形生物可吸收聚合物涂层，用于控制药物释放;PDLLA会像溶解缝合线一样自然地吸收到体内;依维莫司也不存在如紫杉醇类中远期死亡率增加的问题。

　　国内的元心科技(深圳)有限公司目前在北京301医院开展腘下可吸收铁基支架临床试验，采用的基质为渗入了0.05%N的纯铁材料(Fe)，所载药物是西罗莫司。这款可吸收支架的优势包括：独特的渗氮工艺使这款可吸收支架在维持足够支撑力的同时支架壁厚可降低到60μm，支架规格丰富，最长可达118mm，专门针对腘下多弥散性病变开发;该支架通过聚乳酸(PLLA)涂层载药控制药物释放，整个支架的降解周期为16-24个月。值得一提的是目前该款铁基可吸收支架在阜外冠脉临床已经有最长2年的随访数据，其结果初步证明铁基可吸收支架的安全有效性，两年影像证实支架在冠脉中完全降解。